S.J.P. Callens, R.J.C. Uyttendaele, L.E. Fratila-Apachitei, A.A. Zadpoor, Substrate curvature as a cue to guide spatiotemporal cell and tissue organization, Biomaterials. 232 (2020) 119739.
曲率引导的计算模型
除了体内和体外实验外，还可以利用计算模型进一步阐明基质曲率对细胞和组织的作用。计算方法对人工组织支架的设计和优化尤为重要，预计其重要性在未来将显著提高。许多能够预测实验观察到的行为的现象学（phenomenological）和力学理论（mechanistic theoretical）模型已经在不同的尺度上被开发出来。在这里，我们旨在强调那些专门针对细胞和组织在弯曲几何体上的行为建模的模型。
细胞尺度模型
已经开发出离散和连续的细胞数学模型，以描述和预测各种细胞尺度的过程，包括细胞收缩力、粘着斑形成或迁移。然而，专门解决基质曲率对单细胞响应影响的理论模型尚未普及。在最早的模型中，细胞体和应力纤维分别被建模为弹性板和杆，应力纤维的取向是通过最小化系统的总弹性能量来预测的。本质上，取向是由应力纤维的弯曲能量和细胞收缩产生的能量之间的竞争决定的，其平衡可以用一个无量纲参数来描述。因此，该模型能够预测，应力纤维弯曲模量大的成纤维细胞应沿圆柱体轴线排列，而应力纤维细的上皮细胞应垂直排列，这与实验结果一致。
另一项研究在商业有限元软件中实现了一个现象学的本构模型，这个模型基于肌动蛋白收缩性在宏观尺度的细胞水平上的理论描述，研究细胞粘附在弯曲基质上的细胞骨架应力分布。根据这个模型，基质的弯曲可以通过两种独立的方式抑制肌球蛋白的收缩能力：通过应力纤维弯曲，限制收缩装置的性能，以及通过一个平面细胞符合弯曲基质时产生的预应力。这最后一个方面特别有趣。在圆柱体上，预应力是不存在的，因为细胞和圆柱体基体之间可能发生等距变换（即不需要拉伸的变换）。然而，在球体和马鞍上，细胞应该局部拉伸或收缩以符合基底，这是高斯的 “remarkable theorem”的结果，在细胞中产生预应力。因此，该模型决定了圆柱体(或其他developable substrates)上的细胞收缩力只受应力纤维弯曲的阻碍，而固有弯曲基质上的细胞收缩力则同时受应力纤维弯曲和细胞预应力的影响。
在最近的一个数值模型中，采用了一种离散的方法，将单元建模为一个张力系统(即包含由张力元件稳定的孤立压缩元件的网络状结构)。在模型中明确地实现了一些在细胞力学中很重要的细胞内成分，如细胞膜、粘着斑和不同类型的细胞骨架丝。所有这些元件及其相互作用的集合构成了一个模型，在使用实验数据进行校准和验证后，该模型可以估计所有考虑的细胞内元件对弯曲的、完全刚性的基体的作用力和应变。
另一种最近的离散方法将凸、凹圆柱形基底上的细胞建模为可变形的细胞膜、实心球核和弦状细胞骨架结构的集体。通过模拟临时的integrin-ligand bonds来解释细胞-基质的粘附，并计算粘附部位产生的突起力，模拟位于弯曲基质上的细胞的迁移。纯粹基于力学的模型表明，基质的弯曲度对突起力方向提供了几何约束，即促进了纵向的突起，进而促进了该方向的迁移。
尽管捕捉到了各种实验观察，这些连续和离散模型，到目前为止，主要提供了关于细胞对曲率的反应的定性见解。在很大程度上，这是模型发展阶段所必须的主要假设的结果，或者是因为生物物理机制尚未完全理解，或者是为了保持模型的可操作性。例如，大多数模型假设细胞完全符合弯曲的基底，而实验证据似乎表明细胞可能会从一些基底上掀开。此外，大多数模型采用了纯粹基于力学的方法，忽略了各种生化过程，通常考虑的是准静态情况，尽管在实验中观察到了动态行为。尽管如此，理解曲率引导的细胞反应的模型尝试对于阐明细胞内成分的重要性是很有价值的，只有当更多的基本物理原理被理解和实现时，其价值才会增加。
组织尺度模型
虽然单细胞模型有助于人们了解曲率感应背后的细胞尺度机制，但关于这一问题的理论研究大都是基于组织水平的，通常是通过考虑连续体或者界面演化视角的现象学组织生长模型。大多数情况下这些模型是专门用来预测骨组织生长的，尽管组织的成分（如胶原纤维）一般没有明确被建模。
最简单的（也是第一个）曲率驱动的组织生长模型考虑的是二维情况，模拟组织在具有预定义截面形状的孔隙中逐渐向内生长。在这类现象学模型中，组织只沉积在凹形区域(k<0)，其速率(ds/dt)与曲率成正比(λ是生长速率常数):
k≤0: ds/dt = -λk
k>0: ds/dt = 0
这个二维生长法则虽然很简单，但能够很好地再现实验观察到的各种孔隙类型的组织生长（在投影组织面积上）。大致上，孔隙边缘离散点的局部曲率可以从每个点及其相邻两点构成的的圆半径得到。在该模型的一个更通用的版本中，局部曲率是用Frette算法估计的，通过在二值化图像上滑动一个圆形模板穿过支架-介质界面，根据界面两侧存在的像素比率计算曲率。这样就可以在给定孔隙形状的图像上模拟组织生长，并便于随后与相应的实验结果进行比较。圆形模板的半径是根据像素数定义的，应该选择适当的值（例如根据细胞大小），因为它直接影响曲率估计。此外，这种生长规律没有内在的时间依赖性。因此，为了使实验观察到的组织生长速率与模拟结果相匹配，需要进行时间缩放。考虑到（投影的）组织-介质界面的演化，这种二维曲率驱动的生长规律实际上等同于数学上的curve-shortening flow概念，在这一过程中，光滑封闭曲线上的点以与曲率成正比的速度垂直向内移动，从而使曲线缩短，封闭面积减小。最终，这使得凸形和非凸形平滑成一个圆，均匀地向一个点收缩。
同样类型的生长规律可以扩展到3D，采用一个球形的体素化的扫描模板代替圆形模板进行曲率估计。在这种情况下，组织生长率被认为与平均曲率H成正比，组织只沉积在凹处(H<0)。与二维情况类似，三维实现需要对模板直径和时间尺度参数进行一定的微调，以实现与实验结果相匹配的生长行为。此外，为了准确地模拟第三维度（例如在三维孔道中）的生长，模板扫描的体积应逐渐向下增加，模拟细胞沿孔道向下迁移。另外，类似的生长规律可以在基于水平集法的模型中实现。这是一种跟踪两个域之间界面演化的数值方法，在不同领域都有应用。水平集函数φ, 在两个域之间的界面上定义为零, 而在域内则为非零. 通过对水平集函数的平流方程进行数值求解,使平流速度与平均曲率成正比,可以真实地模拟组织生长的演化过程,尽管需要一些时间尺度来使生长速度与实验相匹配。水平集方法的一个重要优点是其固有曲率评估，消除了对扫描模板和相关微调的需求。像这样的三维生长模型可以很容易地应用于各种类型的人工支架上组织生长的模拟研究，从而促进了在预测的组织生长行为方面对支架几何结构的优化。本质上，这些三维生长模型所预测的组织演化与mean curvature flow的数学概念密切相关，平均曲率流是可以描述二维生长模型的更一般、更高维的曲线缩短流形式。平均曲率驱动的生长模型能够如此好地捕捉到实验观察结果，这一事实再次支持了（表观）表面张力在组织前沿演化中起作用的观点，因为受表面张力支配的系统（如皂膜）的演化已经用平均曲率流来描述。此外，这种皂膜样系统以最小表面（即平均曲率为零的表面）的形式向能量最小化演化。事实上，已经发现小梁骨的自然结构表现出接近零的平均表面曲率，这就是为什么最小表面在骨替代生物材料的设计中受到了极大的关注。虽然还需要更多的研究来证实组织确实是向着具有（最近的研究结果表明它可能会向着恒定的、非零的平均曲率构型演化）的表面演化，但很明显，表面张力起着重要的作用，基于平均曲率流的一些应用来描述界面演化的模型可以产生现实的预测。
除了描述界面演化的现象学模型外，人们还试图发展更多的力学理论来描述组织生长。例如，一个热力学上可接受的体积组织生长法则可以用eigenstrain来构建，当新的组织被添加到体积中时，就会产生应变。因此，这种连续模型可以预测组织生长，组织生长是应力状态的函数，组织中的细胞可以感受到应力状态。
另一种机理解释建立在一个非常简单的二维几何分析的基础上，但却与实验结果吻合得很好。通过将组织看作是一组由固定长度的直线代表的拉伸细胞，这些直线横跨一个弯曲的基质，组织前部的演化可以以逐层的方式可视化。这种几何学解释虽然没有明确地模拟新组织的形成，但由经常观察到的孔道中排列的肌动蛋白丝和跨越凹球状（K>0, H<0）基质的细胞所支持。
在这些组织生长模型中常常没有明确考虑的一个方面是，当组织生长并填充支架结构时，流体流动特性的变化，可能会降低渗透性并抑制氧气和营养物质的运输。然而，一些模型，除了考虑基底曲率的影响外，还考虑了流动引起的剪切应力。这对于定量组织生长预测和在灌注生物反应器中进行的体外实验可能是有用的。此外，这种模型可以帮助确定如何优化用于组织再生的支架，以平衡曲率与足够的渗透性水平。总之，相对简单的组织生长规律，通常基于曲率流的一些现象学应用，在预测体外，甚至体内观察到的组织生长的形状和动力学方面表现得非常好。因此，预计这类模型将在支架设计中发挥越来越突出的作用，特别是当更多的基本曲率引导机制被阐明时。